华法林的体外代谢及药物相互作用研究(一)

华法林的体外代谢及药物相互作用研究

目录

摘要 1

1、华法林与胺碘酮的特性及相互作用 2

1.1华法林的药理学特性 2

1.2胺碘酮的药理学特性 2

1.3华法林与胺碘酮的相互作用关系 2

1.4体外代谢试验[7] 2

2、与其他药物的相互作用 3

2.1制酸药 3

2.2抗抑郁药 3

2.3降脂药 3

2.4抗肿瘤药 3

3结语 4

参考文献 4

摘要

运用肝微粒体研究一些常用的临床药物对华法林代谢的影响，为临床合理正确用药提供参考。特别在心房颤动的治疗中，华法林有着抗凝作用，胺碘酮有着复律、维持窦性心律和减慢持续性房颤的心室率的作用，从临床实践上来看，二者合用的可能性极大。然而，在使用胺碘酮的同时，使用华法林，相关的严重出血事件就会增加，给广大临床工作者带来极大的困惑与不便。如何解决好各种药物合用的难题，在临床上是具有重要的实践价值。对药剂量依赖性抑制华法林的代谢，抑制率分别有所差别，本文综述了华法林与胺碘酮、部分降脂药等其他药物合用的最新研究进展，提出了两药合用时应对策略，对于临床合理化应用华法林具有积极的指导意义。

1、华法林与胺碘酮的特性及相互作用

1.1华法林的药理学特性

华法林是S-和R-对映体的消旋混合物，口服后迅速完全从胃肠道吸收，与血浆蛋白大量结合，平均半衰期为35~ 42 h，通过抑制维生素K依赖性凝血因子的合成而发挥抗凝作用，其S-华法林的抗凝作用是R-华法林的5倍，S-和R-对映体在肝内代谢有立体选择性，分别被细胞色素P450同工酶CYP2C9和CYP1A2所代谢。由于S-和R-对映体有不同的代谢途径、半衰期和作用强度，达到特定抗凝作用所需的华法林剂量个体间差异也很大，因此，其应用亦需患者的具体情况采取相应的治疗剂量，并及时监测PT和INR。

1.2胺碘酮的药理学特性

胺碘酮口服吸收慢，生物利用度低(35%~ 65%)，肝内主要代谢为具有活性作用的脱乙基胺碘酮，由于其具有清除半衰期长的特点，因此个体间差异大(35~110 d)，达到某一剂量的稳态至少需要6个月的时间，而副作用的消失也至少需要6个月。胺碘酮及其代谢产物的血药浓度与疗效以及毒性之间的相关性都很差，因此治疗要根据病情采用个体化，与其他药物合用时，必须随时监测相关指标，以便及时发现药物之间的相互作用。

1.3华法林与胺碘酮的相互作用关系

胺碘酮与华法林合用时，胺碘酮及其代谢产物使肝内代谢的立体选择性改变，主要通过抑制CYP2C9和CYP1A2活性，使R-华法林转化为R-1-S华法林醇，R，S-华法林氧化成酚类代谢产物的过程受影响，尤其是S-华法林转化成其主要代谢产物S-7-羟基华法林被抑制，导致血中S-华法林浓度增高;另外，胺碘酮还可引起S-和R-华法林清除率降低，从而增强华法林的抗凝作用。  （涉及传统知识的经典方剂保护方法研究,49页,R92）  NA-GANUMA等进一步证实，胺碘酮的活性代谢产物脱乙基胺碘酮是CYP2C9活性的主要抑制剂，在增强华法林抗凝作用中起重要作用。也有作者'7认为，胺碘酮主要通过非选择性降低S-和R-华法林清除率，使两种华法林的血浆浓度均显著增加，导致PT时间明显延长。

1.4体外代谢试验[7]

孵育体系总体积400 pμL，包含NADPH 1 mol/L,肝微粒体蛋白1 mg/mL,磷酸盐缓冲液(0.1 molL, pH 7.4)。孵育反应在37 C水浴中进行,预孵5 min,加入NADPH启动反应，并开始计时，反应60min后，取200 μL加入乙腈200uL终止反应。漩涡振荡1 min,14000 rpm离心5min,取. 上清液200μL进样。测定剩余底物浓度的量。

2、与其他药物的相互作用

2.1制酸药