药品生产中存在的问题及对策——以双黄连口服液为例(二)

浓缩药液达到规定相对密度后，未冷却至室温；将乙醇加入到高温药液中，因高温挥发而使乙醇损失，形成 “团粒”（复合物），不溶于高浓度乙醇而呈沉淀状态；以及水溶性包含水溶性的醇溶性或醇不溶性“团粒”；若一次性加入全量醇沉淀，有水溶性成分的水不溶性“团粒”及醇溶性成分的醇不溶性“团粒”共存；搅拌不匀或不及时，则“团粒”将增大增多且不散而沉，有效成分随之损失，影响成分的含量和疗效。

（二）包装过程中存在的问题

一般情况下，口服液瓶均为棕色玻璃瓶。然而，由于各种原因使得瓶中玻璃渣清除不干净，口服液废品率很高，有的甚至流向市场，对消费者的健康造成严重影响，出现此类事故消费者投诉十分频繁。

（三）口服液灌装生产线和终端灭菌问题

中药口服液体制剂的国家标准（部颁标准为多）中的制法中一般未写有灭菌工艺，但实际生产中是有灭菌工艺的。这如何解释？这确实是一个历史遗留问题，但标准毕竟只是一个纲领性的，它不可能把所有的问题和方法（特别是工艺参数等）写的很详细，这就要求我们根据企业实际情况编写自己的工艺规程，并且要对其进行验证。中药口服液体制剂可以在灌装前采用流通蒸汽对药液进行灭菌（口服液也可以在灌装后进行灭菌）。不管标准中有没有灭菌这一说，该灭菌的都要灭菌，否则药品质量无法保证，我们的一个中药口服液品种，如果不灭菌，只要10天时间，药液就会被污染变浑浊。可以做对照试验，灭菌的和没有灭菌的在同样条件下，能否在有效期内各检验项目都一样现在的。GMP检查已经不是教条了,我们这里就是,制药工艺是经过验证对产品质量能够保证,对于不符合标准的部分做一个补充申请,做到有理有据。

这个问题应该从两方面看：一方面，虽然有不要求灭菌的口服液，但是也有些工艺是有要求灭菌的，如05年药典一部的心通口服液、双黄连口服液等；

另一方面，就是实际生产时，大部分的口服液品种都是中药制剂，不灭菌会使口服液在短时间内微生物限度超标（当然也有一些更好的工艺，如采用无菌灌装的）。因此为了保证药品在有效期内始终微生物限度合格，通常增加这个工序。

（四）生产企业文件系统不完善

主要问题有：文件制定缺乏可操作性；脱离企业实际状况，盲目照搬别人模式；文件缺乏扩展性，不适应企业发展要求；相关文件不一致，执行起来有矛盾；未考虑特殊情况的处理措施；文件修改不履行审批程序，随意修改；文件分发没有记录，过时、作废的文件不能及时收回。

（五）药品检验过程不规范

留样不符合规定；成品未做到批批留样，法定留样量不足；必要的半成品、成品稳定性考查未开展，没有留样观察记录；普通贮存条件留样与特殊贮存条件留样未分开；原料药留样包装与原包装不一致；检验报告不规范；不按法定标准进行全部项目检验，检验项目有漏项。检验结果没有原始检验记录支持，编造检验记录；检验结论应符合法定标准，内控标准为企业控制质量的手段；报告日期不符合检验周期要求；检验报告格式不规范。

（六）药品生产人员GMP意识不足

企业领导不重视GMP工作，把认证当作一种形式，通过认证之后万事大吉。

GMP认证时制定的文件、制度形同虚设，认证后束之高阁。、新瓶装旧酒，现代化的厂房，原始的管理方式。、不重视人才，通过认证后人才流失严重。

重认证、轻管理；重硬件、轻软件；重效益、轻人才。同时导致整个企业人员GMP意识薄弱。

三、存在问题的解决对策

（一）注重科研，应该引进专业人才，加强技术创新。

GMP中人是很关键的因素，同样在五大要素中排在之首（人、机、料、法、环），这样看来，这种要素很可能决定了后面几个要素执行的好坏！

应该引进专业人才，发扬我国药物科研和生产企业的自身优势，加强药物创新及工艺优化与生产方面的先进理论和技术方法，为我国现代药物新制剂、新剂型、新工艺的创制提供有价值的参考。

（二）国家要加强立法，制定相关的规范，积极引导口服液瓶包装行业的发展。同时，研制出更加科学环保的口服液瓶包装。

随着科技的发展和口服液种类的增多，消费者对于口服液包装的要求也明显增高，不仅要求包装的实用性，对包装的美观也越来越看重。药用口服液则主要以玻璃瓶包装为主，这主要是药用口服液对于包装的密封以及卫生都有严格要求。

据了解，目前，软质塑料口服液瓶已经部分应用于市场，并且其应用范围还在逐渐扩大。硬质塑料口服液瓶也正在缓慢地替代玻璃用于包装糖浆等较大容积的液体药品。其主要原因是塑料容器具有较宽的瓶颈，更容易灌装，在灌装线上的生产过程也较快，不易破碎并能提供较大的标签面积以承载更多的信息。

而在封盖方面，口服液瓶则从铝盖到铝塑盖再到普通旋转瓶盖，易折塑料瓶则实现了瓶体连盖技术。应用于药品包装的口服液瓶盖并非是独立使用的，在瓶盖和药液之间必须要加内衬胶塞或胶垫，胶塞（垫）起着隔绝、密封的主要作用。目前，作为两种不同的直接接触药品的包装材料——药用瓶盖和药用胶塞（垫），国家分别独立核发药包材注册证，按照这种管理，药品生产企业应该分别从合法企业购进，在灌装间配套使用。

对于口服液瓶包装不当所带来的一些不良影响，最好的解决方法就是国家要制定相关的规范，加强技术创新，研制出更加科学环保的口服液瓶包装。

（三）加强质控点的检测，提高对卫生管理的重视。

加强对关键工序质量控制点的管理，使所要控制的过程始终处于受控状态，

以确保生产稳定的合格商品。“质控点”控制法,在药检实际工作中应用具有必要性。尤其重视卫生管理。

（四）建立完善的质量保证体系，做好药品文件管理。

药品生产企业实施GMP硬件是基础，软件是保证，人员是关键。从目前的实际情况来看，我国许多药品生产企业在硬件建设方面普遍投入不足，人员素质还未能得到全面提高。因此，软件的完善就显得尤为重要。从资源应用角度考虑，GMP牵涉到的这三个基本方面，比较容易改进的是软件和人员，而改进成本最低、效率最高的则是软件。由此可知，软件的完善，尤其是文件系统的完善，是我国制药企业进行GMP建设的首要任务。

GMP文件系统的建设是一项细致、繁重、长期的工程，完善的文件管理系统能体现药品生产企业的管理水平，使企业规范管理、规范生产，从而使药品的生产真正符合GMP要求。因此，企业在改进硬件条件的同时，应不断提高文件管理水平，以达到新的标准。 　文件要及时修订。法律、法规、规范、标准修订时，相关文件应及时修订；厂房、设施、工艺、方法、参数变化时，相关文件要及时修订；管理部门检查提出问题，相关文件要及时修订；企业发展、转制、机构调整，管理变化，相关文件要及时修订。文件执行要保持连续性，过期的文件要及时收回。

（五）规范检验流程，严把质量关。

药品检验在现代医药工业生产及科研工作中起着眼睛的作用。在药品研究、开发、生产、流通及临床使用等各个环节中都离不开药品检验工作，没有药品检验工作的参与，医药工业的发展将无从谈起。随着我国医药工业的迅速发展以及医药行业国内、国际间竞争的日益加剧，药品检验工作越来越引起人们的重视，对于药品检验技术和流程的规范提出了越来越高的要求。 

在各种药品检验技术中，除了经典的物理常数测定法以及化学分析法被广泛应用以外，各种现代分析检验技术在药品检验工作中也日益得到广泛应用，尤其在药品的鉴别与检查中薄层色谱法、高效液相色谱法、气相色谱法、紫外可见分光光度法及红外分光光度法等方法应用更为频繁。

同时确保检验工作按标准规范执行，以保证检验工作的严肃性及可信性。

（六）完善员工培训体系，加强GMP意识。

人员的培训，人到岗位后，一定要将涉及到该岗位的文件、程序、标准等一一进行培训，关键的岗位还应该要送外进行培训，不能草草了事。

其次是人的检查、监督，培训之后的检查、监督是很重要的，如不做或者做假，则起不到任何的效果，企业要执行GMP或考虑提高水平，需要认真研究相关议题，考虑讨论方案。

参考文献：

1.陈健岳.中药口服液制备工艺中应注意的问题.时珍国医国药.2004.15

2.中华人民共和国药典委员会.中国药典.2015

3.中华人民共和国卫生部药政局.中华人民共和国卫生部药品标准第3册[S]