炎症性肠炎的药物治疗(一)

炎症性肠炎的药物治疗

一、文献综述

炎症性肠病(BD)是一种累及回肠、直肠、结肠的特发性肠道炎症疾病，临床表现为反复腹痛、腹泻、腹部包块、黏液血便、肠梗阻、肠穿孔、体重减轻等，还可出现各种不同程度的全身症状。该病主要包括两种疾病类型：溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)，他们的病理特征和临床特点既有相似点又有不同之处。IBD过去多见于西方发达国家，近年来包括中国在内的亚洲地区的发病率呈直线上升趋势，其病因和发病机制尚未完全明确，目前普遍认为它是由多种因素导致的，包括遗传因素、免疫因素、感染因素等，目前尚缺乏有效的治疗方法。该病严重影响了患者的生活质量，已成为消化系统疾病的研究热点之一。本文对近年来IBD的研究及药物治疗现状进行简要综述。

二、^文档提纲

1 IBD的病因和发病机制

1.1 遗传因素 研究发现，IBD一级亲属的发病率比普通人群要高很多，有一定的家族聚集性，且存在种族特异性[，此外，单卵双生子的同时发病率显著高于双卵双生子，多项研究表明IBD的发病与遗传因素密切相关，寻找IBD易感基因是当前研究的重点和热点问题。

1.2 免疫因素 肠道免疫反应异常被认为是IBD发病的最重要的原因之一。研究表明，在IBD的发病过程中，巨噬细胞和上皮细胞的激活引发了免疫反应，T细胞的活化则使炎症反应放大和慢性化。目前倾向于免疫网络学说，即多种细胞因子与炎性介质构成免疫系统网络，从而激活下游一系列的炎症信号传导途径。

1.3 感染因素 由于IBD的发病部位多位于细菌浓度最高的区域——远端回肠和结肠[，因此，在IBD发病机制研究过程中，微生物的作用一直受到人们的重视，但尚未证实有某一种微生物与IBD的发病有确切的因果关系。目前有一种观点认为：肠腔内环境的改变，尤其是肠道菌群的改变可能会刺激肠上皮细胞，改变黏膜的通透性，影响黏膜的免疫系统，使肠道产生炎症反应[11]。通过转基因或基因敲除法建立的IBD动物模型，当置于肠道无菌的环境下时不发生炎症，但如果置于正常肠道菌群环境中则很快引发炎症[12]，这个事实提示肠道菌群在IBD发病机制中发挥着重要的作用，即IBD的发病可能与肠道菌群失衡有关。

2 IBD的药物治疗现状

2.1 氨基水杨酸类 20世纪30年代末，郭璟[13]将5-氨基水杨酸和磺胺吡啶(SP)通过重氮键相互结合，研制出柳氮磺胺吡啶(SASP)，发现它能有效治疗结肠炎，从此推动了氨基水杨酸类药物治疗IBD的研究进程。

2.1.1 5-氨基水杨酸(5-ASA) 5-ASA的药物名称为美沙拉嗪，是治疗IBD的常用药物之一。它的作用机制目前尚不明确，可能与以下几个方面有关：抑制脂氧化酶的活性，减少白三烯B4(LB4)的合成；抑制环氧化酶，减少合成前列腺素中与炎症反应有关的物质；清除氧自由基；抑制中性粒细胞的功能，如吞噬功能等。5-ASA相比SASP在结构上去掉了药物载体SP，减少了SP引起的毒副作用。5-ASA与SASP发挥作用的活性成分相同，常作为SASP的替代药物，可应用于对磺胺类药物和SASP过敏的患者。5-ASA用于UC的诱导缓解，对于CD诱导缓解的疗效还存在争议，但可用于CD的维持缓解。

2.1.2 其他氨基水杨酸类药物 5-ASA经口服后全部在上消化道吸收，为了使其不被上消化道完全吸收从而到达回肠、大肠发挥作用，人们改造结构、改进剂型，开发出多种5-ASA缓释、控释制剂，并取得了一定的进展。5-ASA结构改造制剂有SASP、偶氮水杨酸(药物名奥沙拉嗪，olsalazine，OLZ)、巴柳氮(balsalazide)、伊普柳氮(ipsalazide)、5-ASA谷氨酸盐(5-ASA-Glu)、UDCA-5-ASA、5-ASA甘氨酸酯、葡聚糖-5-ASA酯、5-ASA甲酯盐等，它们的结构均为5-ASA与其他载体通过化学键的方式相连，既保留了活性部位，又减少了毒性载体SP的副作用。5-ASA新剂型药物包括艾迪莎(Etiasa)、莎尔福(Salofalk)、潘他沙(Pentasa)、亚沙可(Asacol)、SPD476[美国商品名Lialda，欧洲商品名Mezaant，其他国家为美沙拉嗪(MMX)]等，这些新剂型大多为缓释或控释剂型，使有效成分5-ASA尽量在整个结肠部位释放出来，保证药物的局部有效浓度，更好地发挥局部治疗作用。

此外，还有聚氨基水杨酸(poly-5-ASA)、4-氨基水杨酸(4-ASA)等，据报道它们对UC治疗有效[16]。4-ASA与5-ASA结构相似，仅氨基位置不同，抗炎作用相似，但作用机制不同，4-ASA主要通过抑制JNK1/2的磷酸化发挥作用，而5-ASA同时抑制JNK1/2和p38的磷酸化发挥作用[。

2.2 肾上腺糖皮质激素 肾上腺糖皮质激素是单一使用时抑制急性活动性炎症最有效的药物，20世纪40年代末糖皮质激素制剂已经开始在临床上用于IBD的治疗，治疗有效率高达90%，它能够控制炎症、抑制自身免疫反应、减轻中毒症状。肾上腺糖皮质激素对控制IBD的急性发作有较好疗效，但不能用于维持治疗，主要用于中、重度或经氨基水杨酸类制剂治疗无效的UC、活动性及儿童和青春期生长发育迟缓的CD等。糖皮质激素对各种原因引起的炎症和炎症的各个阶段都有很明显的非特异性抑制作用，其确切的作用机制十分复杂，尚未完全明确，最重要的作用部位仍然未知，主要以抗炎、抑制免疫为主。在IBD的治疗中，肾上腺糖皮质激素通过降低毛细血管通透性，稳定细胞及溶酶体膜，调节免疫功能，阻止细胞磷脂中的花生四烯酸转化为游离的花生四烯酸[，减少前列腺素、白三烯和血栓素等炎症因子的释放，抑制IBD的炎症反应，缓解临床症状。

常见的临床药物有可的松(cortisone)、氢化可的松(hydrocortisone)、泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)、地塞米松(dexamethasone)、布地奈德(budesonide)等。但长期使用该类药物容易产生各种不良反应，如高血压、糖尿病、骨质疏松等，这些副作用所带来的严重临床症状并不亚于其原发病，且产生的副作用与药物剂量及用药时间有关，因此用量不能太大。IBD症状缓解后糖皮质激素不能维持治疗，应尽快减少糖皮质激素的剂量，用氨基水杨酸类药物保持缓解。

2.3 免疫抑制剂 多年的研究表明，免疫因素是IBD的发病因素之一，很多IBD患者往往存在免疫功能紊乱的现象，免疫抑制剂从20世纪70年代开始用于IBD的治疗，可用于难治性IBD，也可减少激素依赖患者的激素使用量，且安全性较好，现已有大样本长期随访的安全性报告。免疫抑制剂起效较慢，其治疗IBD的作用机制可能是阻碍淋巴细胞增殖、激活细胞反应机制、抑制趋化中性粒细胞。免疫抑制剂可导致骨髓抑制，因此病人用药后应至少每隔一周检查一次血细胞计数和细胞分类，直至药物调整至最终剂量后，每3个月检查1次血常规。

2.3.1 硫唑嘌呤(azahtioprine，AZA) 研究显示，AZA可用于撤离激素后的缓解治疗，且其缓解率高于5-ASA。因此AZA主要用于维持缓解，能减少激素用量，普遍对CD的缓解有较好疗效，对UC的治疗效果报道较少，其作用机制可能是通过抑制过强的T淋巴细胞和B淋巴细胞的免疫反应从而发挥抗炎作用。AZA存在量效关系，剂量不足会导致疗效不佳，但剂量太大又加重了不良反应，因此治疗时应根据疗效和不良反应调整用药剂量。欧美的推荐剂量为1.5 ～2.5 mg/(kg·d)，亚裔人种剂量一般偏低，如1 mg/(kg·d)，但对此尚未达成共识。药物不良反应通常出现在用药3个月内，特别是用药1个月内最为常见。超过30%的患者由于不能耐受不良反应尤其是消化道反应(如恶心、呕吐)而被迫停止用药。此外，使用AZA可能诱发淋巴瘤，有文献报道，1300例CD患者用药后有2例出现淋巴瘤，其中1例是致死性的，因此该药使用时应当注意严格监控。

2.3.2 6-巯基嘌呤(6-MP) 6-MP用于UC的治疗，因其起效慢，主要用于IBD的维持缓解，用于活动性CD时常与肾上腺糖皮质激素类药物合用来提高疗效[23]，约2/3的患者服用6-MP后可逐渐停止或显著减少肾上腺糖皮质激素的使用。硫代嘌呤甲基转移酶(TPMT)能减少6-MP的代谢产物6-硫鸟嘌呤，TPMT缺乏将会导致6-硫鸟嘌呤堆积，而6-硫鸟嘌呤可引起严重的骨髓抑制。因此，美国食品药品监督管理局(FDA)建议患者在接受6-MP治疗前需进行TPMT基因型或表型检测，对于TPMT活力低下或TPMT缺陷的病人可避免发生严重不良反应。然而即使TPMT活性正常，仍可能发生骨髓抑制，因此必须经常做血常规检测。

2.3.3 甲氨喋呤(methotrexate，MTX) MTX是DNA合成过程中一种非常重要的还原酶抑制剂，它的分子结构和白细胞介素-1(IL-1)类似，能影响在IBD发病中起重要作用的IL-1的活性。MTX起效较慢，初次给药后2～3个月才能起效，因此不能作为急性期的治疗药物，主要用于维持治疗，能够有效控制慢性活动期CD患者的病情，并能预防其复发，但MTX对UC的治疗效果目前仍需要进一步地证实。MTX可用于肾上腺糖皮质激素无效或者依赖者的治疗，可减少激素用量，也可用于抵抗嘌呤类似物的CD患者。