缺血性脑卒中的病理机制及药物研究进展(二)

　　TNF-α主要由活化的单核细胞和巨噬细胞产生，作用于血管内皮细胞，①提高粘附分子的表达水平，引起中性粒细胞的粘附聚集及活化，导致微血管灌注减少；②诱导血管活性物质如PG、IL-6和IL-8等的释放，引起脑血管收缩， 局部血流减少， 加重缺血缺氧， 并可增加毛细血管内皮细胞的通透性，加重血脑屏障受损程度，引起脑水肿， 最终导致神经细胞死亡。 

　　MCP-1在炎症反应中发挥着重要的调节作用。MCP-1对单核细胞具有趋化活性，使其胞浆内Ca2+浓度升高，超氧阴离子的产生和释放，并释放溶菌酶，上调单核细胞和巨噬细胞粘附分子的表达和细胞因子IL-1、IL-6的产生。 

　　1.6细胞凋亡 细胞凋亡与缺血后神经细胞生存环境发生变化，包括兴奋性氨基酸、自由基、一氧化氮、Ca2+等，以及一些诱导凋亡的基因过度表达有关。参与细胞凋亡的因子主要包括两大类：Bcl-2家族和Caspase家族，其他还有p53、NK、κb和凋亡因子等。   　　Bcl-2是存在于B细胞淋巴瘤中的一类原癌基因，根据功能和结构可将其家族成员分为抗凋亡基因和促进凋亡基因。家族成员之间可形成同源或异源二聚体，而特定的二聚体可作为在细胞死亡信号通路上的分子开关，调控蛋白酶和核酸酶活性，双向调节细胞凋亡[1]。 

　　Caspases是一组存在于细胞质中具有类似结构的蛋白酶，它们直接参与凋亡早期启动，凋亡信号的传递以及凋亡晚期作用于一系列细胞骨架蛋白及细胞修复酶并导致其裂解，产生细胞皱缩、核分裂、DNA断裂等凋亡特征现象，从而导致细胞凋亡[2-3]。 

　　2药物研究进展 

　　目前临床对于缺血性脑卒中的治疗亟待疗效更佳的药物出现，尤其是缺乏保护神经元死亡的有效药物。因此，从上述病理机制入手，对神经保护剂的研究成为治疗缺血性脑卒中的一个重要突破口，有望找到多机制、多靶点、疗效好的治疗药物。 

　　2.1钙通道阻滞剂 钙通道阻滞剂不仅具有降压作用，同时具有神经细胞保护作用。脑卒中的钙超载是神经元凋亡过程的关键因素。钙离子阻滞剂常用于治疗缺血性神经损伤，主要通过血管平滑肌膜上的电压依赖性钙通道抑制钙离子的内流，使脑血管扩张，脑血流增加，从而起到治疗的作用。Grigoriev等[4]的研究证明了尼莫地平和候选药物Nooglutyl对脑缺血都有相当好的神经保护性和记忆恢复性。 

　　2.2谷氨酸释放抑制剂 此类药物的主要作用机制为抑制突触前谷氨酸的合成和释放。动物实验证实[5]，西帕曲近（BW-619C89）对神经元核周体、轴突和少突胶质细胞具有保护作用，脑缺血前后给药均可有效缩小梗死体积。Nerijus等[6]研究发现，Riluzole通过抑制突触前谷氨酸的释放，阻断Na+和Ca2+流入细胞，从而产生神经保护作用。 

　　2.3兴奋性氨基酸受体拮抗剂 兴奋性氨基酸受体包括NMDA受体、AMPA受体和KA受体，亲代谢受体及L-AP4受体。其中NMDA和AMPA受体与脑缺血关系最为密切。动物实验证实[7]Ebselen可作用于NMDA受体氧化还原位点，抑制受体活性，拮抗受体的兴奋性毒性，减弱氧化应激反应从而发挥神经保护作用。