转蛋白修饰载青蒿素纳米脂质体肝靶向给药研究-开题(一)

一、文献综述

青蒿素（artemisinin，Art）是从中药黄花蒿的叶和花蕾中分离得到的倍半萜内酯化合物，具有速效和低毒的特点，广泛用于疟疾的治疗。已有实验证明，青蒿素对铁代谢依赖的肿瘤细胞具有强大的靶向杀伤作用，主要通过干扰疟原虫的表膜-线粒体功能。

因此，本研究以纳米脂质体为药物载体，青蒿素为模型药物，转铁蛋白为靶向分子，转铁蛋白受体为作用靶点，共同构建转铁蛋白介导的纳米复合物，并对其主动靶向性进行评价。本课题研究为肿瘤治疗开辟了一条新途径，为生物治疗药物的递药系统设计提供了理论依据和方法借鉴，也为其它肿瘤的化疗和靶向治疗提供相关的研究方法和新的研究思路。

转铁蛋白

转铁蛋白(transferrin，Tf)是生物体内的一种大分子糖蛋白，是人体内铁的运输与代谢的主要载体。转铁蛋白主要通过静电引力与共价键这两种作用力与药物结合在一起，可提高药物在组织中的分配性，起控释作用和延长药物在胞浆中的半衰期。转铁蛋白受体(transferringreceptor，TfR)具有跨细胞作用，可转运治疗用大分子药物通过血脑屏障，将基因靶向转运至中枢神经系统。癌细胞表面存在的TfR比正常细胞多，Tf在遇到TfR时就会与之结合，进入细胞，自动释放铁离子，被还原成亚铁离子后参与细胞代谢。青蒿素在细胞内遇到亚铁离子时，就会与之结合，形成复合物，说明转铁蛋白可作为青蒿素的载体。然而，青蒿素是如何与铁结合才能使铁直接与其作用而不参与其他的代谢，这方面的研究尚未见报道。本研究为更好地理解青蒿素类化合物的抗肿瘤机制及设计合成具有高活性的化合物奠定了基础。

纳米靶向给药系统载体材料

常用的纳米靶向给药系统载体材料有以下几种：

合成高分子聚合材料

主要有聚酯类、嵌段共聚物和羟基磷灰石。聚酯类主要以脂肪族聚酯为主，主要作为控释骨架，且具有支架和缓释的双重作用。此类材料的降解机制为主链含有不稳定易被水解或酶解的化学键，在体内水解脱酯生成单体，并在酶作用下氧化，作为能量代谢物质参与体内三羧酸循环，终产物为水和二氧化碳，经肺、肾、皮肤排泄。嵌段共聚物由憎水链段之间由于憎水相互作用而聚集形成粒子的内核和由亲水链段形成刷状结构外壳组成。亲水链段通常具有生物相容性并对粒子分散在水中起立体稳定作用，还可引入具有靶向功能的组分。通过适当的分子设计，还可以使药物具有靶向作用，这在抗癌药物的输送中尤为重要。此类材料的特点是内核载药量大，药物在载体内停留较长时间，保证有足够量的药物到达人体病灶部位。

常用的天然高分子材料

主要有多糖类高分子材料和蛋白质类。多糖中的纤维素的化学结构和分子构象使其微溶于水和常用的药用有机溶剂，而对于纳米颗粒的制备，在常用溶剂中有较高溶解度是必需的。纤维素分子中存在大量羟基通过化学反应得到其可溶性衍生物。纤维素醚或酯在药学领域中的应用极广泛。海藻酸钠是一种阴离子多糖，在特定环境下能与带正电的其它化合物通过静电作用形成纳米囊，从而包裹药物制成纳米给药载体系统。这类物质包括聚赖氨酸和壳聚糖等。海藻酸钠纳米囊材的另一个重要应用领域是免疫隔离，即海藻酸钠微囊能够有效地隔离抗体或补体，具有保护囊内细胞的功能。壳多糖是非脊椎动物骨骼中最丰富的成分，是天然多糖中惟一的碱性多糖，壳聚糖作为靶向给药载体材料的研究较为广泛，如采用戊二醛在双(乙基己基)磺酸基琥珀酸表面活性剂/正己烷的反相胶束体系中制备的壳聚糖纳米粒，进入动物体内后可以避开网状内皮系统的吞噬细胞，而在血液中保留一定的时间，并可分布进入骨髓中，作为靶向给药的载体。

纳米脂质体

纳米脂质体(Nanoliposomes)，是粒径为0.02~0.08μm的一类单室脂质体。目前，脂质体作为药物载体应用十分广泛，而纳米脂质体是人们设计的较为理想的脂质体药物载体。纳米脂质体作为药物载体,具有以下优点：(1)由磷脂双分子层包覆水相囊泡构成，生物相容性好；(2)对所载药物有广泛的重应性，水溶性药物载入内水相，脂溶性药物溶于脂膜内，两亲性药物可插于脂膜上，而且同一个脂质体中可以同时包载亲水和疏水性药物；(3)磷脂本身是细胞膜成分，因此纳米脂质体注入体内无毒，生物利用度高，不引起免疫反应；(4)保护所载药物，防止体液对药物的稀释和被体内酶的分解破坏。纳米粒子将使药物在人体内的传输更为方便，对脂质体表面进行修饰，如将对特定细胞具有选择性或亲和性的各种配体组装于脂质体表面，可达到寻靶目的。

4.选题意义